تدور أحداث مسلسل موسوعة إسطنبول حول شخصية "زهرة"، طالبة شابة تسافر إلى إسطنبول بحثاً عن هويتها واستقلالها، تقيم زهرة مع صديقة والدتها الدكتورة "نسرين"، وعلى الرغم من الفارق الكبير بينهما في العمر والثقافة، تنشأ بينهما علاقة وثيقة، وتصبح مدينة إسطنبول هي الرابط بينهما، المسلسل مستوحى من موسوعة للكاتب والمؤرخ رشاد أكرم كجو، التي تحمل الاسم نفسه، وهي موسوعة شاملة عن مدينة إسطنبول لم تكتمل بسبب وفاة مؤلفها.